La proteina PCSK9 è la chiave del meccanismo molecolare che regola il colesterolo cattivo (LDL) facendolo aumentare se “iperattiva”. La scoperta, che aiuterà a migliorare la cura delle malattie cardiovascolari e di alcuni tipi di cancro, arriva da uno studio pubblicato sulla rivista Molecular Metabolism. Ma andiamo con ordine. La proteina PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9), un enzima coinvolto nell’omeostasi del colesterolo, interviene inducendo la degradazione del recettore per l’LDL, ha un ruolo chiave nell’ipercolesterolemia e svolge un’azione cruciale non solo nell’attivazione e nell’aggregazione piastrinica, ma anche nella calcificazione della valvola aortica.

Il gene che codifica per PCSK9 è regolato, nel fegato, dai livelli intracellulari di colesterolo. Studi di associazione genetica hanno dimostrato che le varianti nel locus PCSK9 (il polimorfismo R46L), naturalmente presenti nel 2 – 3% della popolazione, sono associate a bassi livelli di colesterolo LDL e alla protezione cardiovascolare. Analogamente, è stato dimostrato che gli inibitori della PCSK9 riducono notevolmente i livelli di colesterolo LDL in varie popolazioni e il rischio di eventi cardiovascolari avversi nei pazienti ad alto rischio. D’altra parte, bassi livelli di LDL-C sono stati anche associati a un minore accumulo di calcio nella valvola aortica e, dunque, alla protezione contro la stenosi calcifica.

Perché è importante tenere a bada il colesterolo?

Una delle principali cause di infarti e ictus è l’ostruzione delle arterie provocata dalla presenza di placche aterosclerotiche. Veri e propri intoppi costituiti da colesterolo e trigliceridi che impediscono il corretto flusso del sangue. Quando le coronarie e arterie cerebrali si ostruiscono il sangue non riesce più ad arrivare e di conseguenza il tessuto – cuore o neuroni – muore perché non riceve più nutrimento. (fondazioneveronesi.it)

È questo il motivo per cui, peraltro, le linee guida della Società Europea di Cardiologia consigliano nei pazienti ad alto rischio una diminuzione del colesterolo LDL al di sotto di 55 mg/dL e persino, in alcune categorie, al di sotto di 40 mg/dL. Obiettivi così ambiziosi possono però essere raggiunti anche grazie agli inibitori di PCSK9 che hanno dimostrato un chiaro beneficio clinico nei pazienti ad elevato rischio.

Allo studio – guidato dal Dr. Nabil G. Seidah, scopritore nel 2003 della proteina PCSK9, e direttore dell’Unità di ricerca di biochimica neuroendocrina presso il Montreal Clinical Research Institute nonché professore all’Università di Montreal, e dalla dottoressa Carole Fruchart Gaillard, ricercatrice dell’Università Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé (DMTS), SIMoS, France – ha partecipato anche la dottoressa Lidia Ciccone, ricercatrice del Dipartimento di Farmacia dell’Università di Pisa.

“La maggior parte dei casi di ipercolesterolemia familiare – spiega Ciccone – è associata alla disfunzione del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) che ha il compito di catturare il colesterolo cattivo dal flusso sanguigno e indirizzarlo principalmente alle cellule del fegato. Casi più rari sono invece collegati ad una alterazione della proteina PCSK9”.

Come spiegato dallo studio, se la proteina PCSK9 è iperattiva degrada i recettori LDLR troppo velocemente. Per questo le terapie con statine convenzionali risultano scarsamente efficaci. In questi casi il trattamento migliore prevede di inibire la funzione della proteina PCSK9 o di ridurne il livello nel flusso sanguigno. Questo impedisce la degradazione dei ricettori LDLR riuscendo così ad abbassare il colesterolo cattivo di oltre il 60% rispetto all’approccio farmacologico tradizionale.

Riferimenti: www.sciencedirect.com/science/article