Il nostro DNA nasconde tanti segreti, ma anche tante opportunità per arrivare a terapie sempre più di precisione contro il tumore, come evidenzia uno studio appena pubblicato su Precision Oncology.

L’oggetto dello studio, condotto dai ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, è il tumore all’endometrio. Sono state individuate 35 donne con tumore dell’endometrio in fase avanzata trattate al Policlinico Gemelli, una serie di neo-antigeni tumorali condivisi che potrebbero diventare un bersaglio per un vaccino sperimentale, il NOUS-209, già al vaglio di studi internazionali di fase I e II sul tumore del colon retto e dello stomaco. Lo studio fornisce la prova che questo vaccino terapeutico possa essere adeguato anche contro il tumore dell’endometrio, estendendo così il range delle sue applicazioni e ottenendo un’arma in più contro questa neoplasia.

I casi di tumore dell’endometrio che si registrano ogni anno in Italia sono più di 8.600. È l’unico tumore ginecologico per il quale si censisce un aumento di incidenza, collegata all’obesità e all’invecchiamento della popolazione. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), inoltre, nei prossimi 20 anni, i casi e la mortalità aumenteranno del 50%.

Un vaccino già noto

“Il vaccino NOUS-209 – spiega la dottoressa Elisa De Paolis, primo autore dello studio, biologa molecolare della Facility di Genomica di G-SteP, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, diretta dal dottor Angelo Minucci – è già oggetto di studi di fase I e II nel tumore dello stomaco e del colon retto, ma non in quello dell’endometrio. Questi pazienti hanno tutti il difetto molecolare del mismatch repair (MMRd). Obiettivo del nostro studio, nato dall’ iniziativa del professor Andrea Urbani (Ordinario di Biochimica e Presidente del Corso di Laurea in Farmacia all’Università Cattolica del Sacro Cuore, Direttore UOC Chimica, Biochimica e Biologia Molecolare Clinica, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS) e del professor Giovanni Scambia (Ordinario di Ginecologia e Ostetricia, Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore Scientifico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS), è stato quello di fornire un razionale pre-clinico per l’impiego di questo vaccino anche nel tumore dell’endometrio. A questo proposito sono state selezionate 35 pazienti con tumore dell’endometrio in fase avanzata,
tutte caratterizzate dal difetto MMRd, valutato con l’immunoistochimica. Abbiamo quindi effettuato il sequenziamento del genoma tumorale di queste pazienti per andare a valutare le ricadute di questo difetto genetico, cioè la comparsa dei neo-antigeni, di queste proteine anomale, ‘sbagliate’, frutto dei difetti genetici accumulati. Queste proteine anomale non sono presenti nelle cellule normali, ma solo in quelle tumorali e possono fare da bersaglio per il vaccino costruito appunto contro questi neo-antigeni tumorali. Sfruttare a nostro vantaggio un difetto molecolare che accomuna diversi tumori e aver dimostrato che i difetti presenti nel tumore del colon o dello stomaco sono identificabili anche nelle pazienti con tumore dell’endometrio, consente di poter
ampliare l’utilizzo di questo vaccino anche alle donne con tumore dell’endometrio, che andrà testato in un prossimo trial di fase I”.

Il difetto di mismatch repair (MMRd)

Il DNA, codice impiegato per la sintesi di tutte le proteine che costituiscono l’organismo, è una struttura elicoidale a doppio filamento, nella quale i ‘dentini’ sono rappresentati da quattro diverse
basi azotate (guanina, timina, citosina e adenina), appaiate tra di loro secondo lo schema A-T, C-G. Talvolta, l’appaiamento avviene in maniera sbagliata o si inseriscono o si eliminano delle basi
azotate per errore, rendendo illeggibile quella sequenza di DNA; quando ciò accade, intercedono dei sistemi specializzati nel cancellare questi errori. Ma se questi non funzionano a dovere, gli
errori si accumulano specialmente in alcune aree del DNA dette ‘microsatelliti’, alterando la lunghezza della stringa di DNA, rendendo ‘instabili’ queste regioni. L’accumulo di questi ‘difetti’
(mutazioni tumorali), può contribuire alla genesi di diversi tumori e alla produzione di proteine ‘sbagliate’, che rappresentano neo-antigeni tumorali, una sorta di bandierine che la cellula tumorale espone sulla sua superficie e che, se identificate dal nostro sistema immunitario, possono distruggere la cellula ‘malata’. I vaccini riescono a rendere ‘visibili’ queste bandierine e favorire
l’attacco del sistema immunitario (le cellule T antitumorali) contro le cellule del tumore. I tumori del colon retto, dell’endometrio e in particolare quelli correlati alla sindrome di Lynch (forma eredo-familiare che espone al rischio di una serie di tumori) sono spesso caratterizzati da questi difetti (MMRd, MSI o entrambi).

L’importanza della ricerca

“Il tumore dell’endometrio viene diagnosticato in fase iniziale nell’80% dei casi. Di questi, circa il 30% presenta all’esame immunoistochimico un’alterazione del mismatch repair. Il campanello
d’allarme del tumore dell’endometrio è un sanguinamento ginecologico atipico in pre- o in post-menopausa, che porta la donna dal ginecologo. Il trattamento di questo tumore attualmente si
avvale della chirurgia, della chemioterapia con immunoterapia (anti-PD-L1 e anti PD-1) e della radioterapia adiuvante (dopo l’intervento). A tutto questo potrebbe in futuro aggiungersi anche un vaccino terapeutico”, spiega il professor Francesco Fanfani, Principal Investigator dello studio, Associato di Ginecologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore della UOC Tumori dell’Utero di Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS.

Questo studio testimonia come, ancora una volta, la Fondazione Policlinico Gemelli sia un passo avanti nella ricerca per offrire non solo un contributo importante al progresso nelle cure ma, soprattutto, per dare un’assistenza sempre migliore ai suoi pazienti.